新科诺奖：氧气感应机制 生命的“向死而生”

10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎由于发现了氧气感知通路(生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制)而获奖。

“没有想到今天颁发的诺贝尔奖会授予氧气感知机制的发现，它是非常基础的研究，没有明确的应用转化，但又可以衍生出很多应用转化。”10月7日，清华大学生命科学学院教授杨茂君对科技日报记者表示，这启示我国学者越是基础的研究越有可能获得诺奖。

“这是一项很伟大的发现，细胞对氧气的响应对于生命的安危非常重要。”武汉大学中南医院研究助理教授姬燕晓表示，面临缺氧的生死威胁时，它给了机体“向死而生”的机会。

基础研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，这次的新科诺奖将向大众普及3个需要人吐血记忆的专业词汇：缺氧诱导因子(HIF)、希佩尔-林道(VHL，von Hippel-Lindau)基因、促红细胞生成素(EPO)。

体内的HIF时刻在产生，保障生命安全

当机体感受到氧气供应不足时，HIF就好像一杯醒脑咖啡，激活体内基因的转录，使得机体打起“十二万分精神”应对低氧环境，比如召唤来EPO，要求红细胞前来增援。

正是研究缺氧如何引起EPO产生，把拉特克利夫和塞门扎引向了HIF的发现，以及整个氧气感知通路的完善。

“但其实，即便是不缺氧的状态下，你的体内也有HIF在不断产生。”姬燕晓说，它并不是在缺氧的时候才产生，而是缺氧的时候才富集。

正常情况下，HIF一方面不断产生，另一方面不断降解。这其实是非常浪费资源的，与生命系统中集约的精神不太一致，一般情况下，蛋白质生命活动的大分子是需要时才出现。这说明HIF在机体里非常重要，不容有一刻供应不上。

HIF的重要性还体现在它的迅疾富集速度上。“一旦机体意识到缺氧，比如脑梗、心脏缺血等，HIF会迅速在细胞里积累，只需要4—5分钟就能够达到很高的浓度。”姬燕晓说，这说明在正常状态下，它的产生和降解速度都非常快。

在HIF不被需要的时候，它的一个亚基(HIF-1α)会被泛素化降解，使它无法成形。也就是说，泛素连接酶会过来给它打上一个“处理”的标签，随即便被拉到细胞中一个名为“蛋白酶体”的细胞器中降解。

但也有例外，VHL病人由于VHL蛋白的缺失，很多富氧时不应表达的基因依旧在表达，这说明HIF没有被成功降解。凯林经研究证实VHL蛋白决定HIF-1(HIF家族成员之一)是否会被降解。

巧妙调节HIF，让危重病人渡过难关

“在临床实践中，我们可以通过上调HIF的水平，帮助心肌梗死或者脑缺血患者在缺血时渡过难关。”姬燕晓说，上调HIF的手段是从事医学研究学者孜孜以求的。

例如中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐熠达此前在《肝脏病学》上发表的相关论文显示，研究团队发现了一种因子可以将降解时HIF头上的“处理”标签去掉，使得HIF由于得不到降解而富集，进而保护肝脏缺血再灌注的损伤。团队确定了MCPIP1-HIF-1α轴作为一个重要的途径，并认为可能是肝脏缺血再灌注损伤干预的良好靶点。

“对于癌症，则需要探索下调HIF的救治方案。因为一些肿瘤的生长，它往往会聚成一团的肿瘤，内部是一种缺氧的条件，这个时候HIF在肿瘤里的含量就会上升，帮助肿瘤生存。”姬燕晓说。由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果促进降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α)，就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

对于正常人而言，氧气的利用效率决定生命质量

“高等生物都进行有氧代谢获取能量，生命的过程是将食物转变成能量，并把氧气转变为水。”杨茂君说，人类很多疾病的产生都是由于氧气的利用效率不高造成的。发现人体内的氧气感知通路，不仅意味着发现了一个机体自带的保护机制，还意味着获得了调控氧气利用率的钥匙。

氧气利用率决定着生命的质量，在体内氧气的利用是很长的一条上下游通路。“大量的氧气参与生命活动是在细胞线粒体内的呼吸链上，这可以是感知系统的下游。我们也在线粒体呼吸链中发现了缺氧状态下关键蛋白质表达变化。”杨茂君说，因此氧气的缺乏将带动机体内部一个很大网络的变化，而有效的应对、避免缺氧状态的损伤是一个系统的工作。

“例如，老年痴呆症的发生很大程度上由于氧气利用效率不高。因此，利用氧气进行充分的有氧代谢，对于健康人群来说，是非常有益的。”杨茂君表示，此次诺奖的授予也将启示人们正确认识健康的本质。

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