获批美国上市!首次实现“出海”的抗癌原研药到底好在哪

泽布替尼与RTK蛋白复合物晶体结构示意图

中国肿瘤药物市场(十亿元)

2013年至2017年间我国抗肿瘤药物的市场规模稳步增长，市场规模由834亿元增长到1394亿元，占中国医药市场百分比由8.4%提升至9.7%。根据弗若斯特沙利文咨询公司(Frost&Sullivan)的预测，2022年至2030年我国抗肿瘤药物市场年均复合增长率约为12.1%，2022年、2030年抗肿瘤用药市场销售额分别可达2621亿元和6541亿元。图片来源于网络

近期，我国自主研发的一款抗癌药在朋友圈、微博刷屏了。

长久以来，在我国上市的抗癌原研药主要依赖进口。如今，这种“只进不出”的局面被打破了。

近日，百济神州公司宣布，BTK抑制剂泽布替尼(zanubrutinib)通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤成年患者。至此，“该药成为第一款完全由中国本土企业自主研发、FDA获准上市的抗癌新药，实现了中国原研新药出海‘零的突破’。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士说。

受治患者肿瘤消失或缩小

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一，在目前已知的淋巴瘤70多个亚型中，套细胞淋巴瘤发病率约占常见的非霍奇淋巴瘤的2%—10%, 男性高发于女性, 中位发病年龄约60岁。该病侵袭性较强，中位生存期仅为3—4年，通常诊断时，套细胞淋巴瘤已扩散到淋巴结、骨髓和其他器官。

“套细胞淋巴瘤通常对初始治疗反应良好，但最终会恢复或停止反应，癌细胞继续生长。这是一种危及生命的疾病。”FDA药物评估和研究中心肿瘤病学办公室代理主任理查德·帕兹德表示。

泽布替尼是由百济神州公司的科研团队完全自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分，在许多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，该信号通路经常处于异常激活的状态，因此抑制BTK活性、切断这一信号通路成了许多抗癌新药研发的重点。

据百济神州高级副总裁，百济神州全球研究/临床运营/生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士介绍，相比于第一代BTK抑制剂，泽布替尼的试验数据显示出其有良好的靶点选择性和完全持久的BTK抑制作用。

“泽布替尼获批得益于两项临床试验的有效性数据。”汪来表示，其中一项为北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军主持的，治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者多中心2期临床试验，结果显示，在针对套细胞淋巴瘤的临床试验中，84%以上接受泽布替尼治疗的患者达到了总体缓解，即84%的病人肿瘤消失或缩小，平均缓解时间(从初始治疗到疾病进展或复发之间的时间)为19.5个月。另外一项是在澳大利亚进行的1期临床试验，证明该药不仅对中国患者人群有效，在其他患者人群中也同样有效。

FDA官网显示，泽布替尼常见的副作用是抵抗感染的白细胞、血小板、血红蛋白减少、呼吸道感染、皮疹、瘀伤、腹泻和咳嗽。因此，在治疗期间，服用该药应监测患者的出血、感染的体征，以及血细胞减少和心律不齐的症状。FDA建议患者在服用泽布替尼期间使用防晒霜，因为存在发生包括皮肤癌在内的其他恶性肿瘤的风险;建议育龄女性在服药期间避孕，孕妇或哺乳期的妇女不应服用该药，因为可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。

新药是这样“炼成”的

汪来介绍，泽布替尼诞生于北京昌平的百济神州研发中心，2012年7月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。

汪来表示，第一代BTK抑制剂伊布替尼有多个靶点，即对于多种酶均有抑制效果。“但我们发现在动物试验中，疗效取决于BTK，与其他的激酶抑制剂没有任何关系。”

“最初立项时，我们的目标很明确，一定要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。我们通过优化分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率。同时，通过工艺上的一系列改进，力求实现药物在体内更好吸收。”百济神州高级副总裁、百济神州化学研发负责人、泽布替尼主要发明人之一王志伟博士表示。

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。2019年1月，泽布替尼获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为首个获得该认定的中国本土研发抗癌新药。8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

吴晓滨表示，针对这种新药的美国商业团队目前已经建立、培训完毕，美国患者很有可能在年内就能用上这款药物。

据FDA官网，“突破性疗法认定”旨在加速开发及审查治疗严重或威胁生命疾病的新药，相关企业一方面可以享受快速通道待遇，另一方面FDA也会加强对其指导。此外，泽布替尼还获得了“孤儿药”称号，FDA设立这一称号是为鼓励罕见病药物的开发。

科技日报记者了解到，为了加快新药的审批和上市，FDA建立了四大加速机制，除了突破性疗法外，还包括快速通道、优先审评和加速审批。快速通道是为了促进治疗重大疾病的新药研发，如通过加强FDA评审人员与新药开发者的沟通，FDA评审人员在新药申报正式提交之前即可评审部分资料，以提高审批速度。优先审评可以将新药审批时间由标准周期的10个月缩减到6个月。加速审批则使用临床试验中间指标替代临床终点指标，缩短审批所需的临床试验时间。

本月将进行国内生产审核

泽布替尼不仅在美国申请上市，也在中国提交了申请。在百济神州近期举办的两场发布会中，不论是药物研发者还是企业管理者，都极力为我国的药政改革点赞。

“2016年之前，原国家食品药品监督管理总局药品审评中心评审一个药物所需的时间平均900多天。到2018年，平均时间为300多天，缩短了将近3倍。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，中国临床肿瘤学会监事长马军教授说。

效率的提升归结于我国大刀阔斧的药政改革。近年来，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起了创新浪潮。“我国2015年以来持续深入的药品审评审批制度改革及医保支付制度改革,为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。”吴晓滨表示，我国加入国际人用药品注册技术协调会 (ICH)实现数据互认的意义也十分重大。2017年, 我国药监部门加入ICH，成为全球第8个监管机构成员，正逐步参与并引导药品注册国际规则的制定，推动安全有效的创新药品早日满足国内外患者临床用药需求。

“没有我国药政改革，就没有泽布替尼的今天。”吴晓滨说。

据悉，百济神州已于2018年8月和10月，向国家药品监督管理局递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤与复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，并均被纳入优先审评通道，有望早日惠及我国本土患者。

百济神州高级副总裁、百济神州全球药政事务负责人闫小军透露，泽布替尼在本月将进行国内评审部门的生产审核，“不出意外的话，年内将通过国内审批。在国内获批后，泽布替尼将在百济神州位于苏州桑田岛工业园区的小分子药物生产基地进行商业化生产”。

关键词： 首次出海 抗癌原研药